Gran parte del territorio de la provincia de Antioquia (hoy departamento de Antioquia) dependió de la diócesis de Popayán, erigida en 1531. Debido a las distancias, se creó una vicaría superintendente en 1754 con sede en la villa de Medellín, con jurisdicción sobre las demás vicarías de la provincia. Entre tanto, en las ciudades de Antioquia (hoy Santa Fe de Antioquia) y Rionegro y las Villas de Medellín y Marinilla, surgió en cada una de ellas el deseo de ser sede diocesana. 

Luego de varios intentos la ciudad de Antioquia, capital de la provincia, logró su aspiración y el 31 de agosto de 1804 el papa Pío VII erigió la diócesis de Antioquia desmembrando la mayor parte de ella de la diócesis de Popayán, y, en extensión más pequeña, de las diócesis de Santa Fe de Bogotá y de Cartagena. Pero no fue hasta 1827 que se designó como su primer obispo a fray Mariano Garnica y Orjuela, de la Orden de Predicadores, quien fue consagrado el 23 de mayo de 1828 y tomó posesión de la sede el 1 de julio del mismo año. La diócesis comprendía toda la provincia de Antioquia, y en 1828 estaba conformada por cincuenta y seis parroquias. 
Garnica instaló el cabildo catedralicio, dictó normas para la organización de la diócesis, entre ellas el reglamento para la catedral, erigió varias parroquias, y el 18 de abril de 1830 inauguró oficialmente el seminario bajo el patronazgo de santo Tomás de Aquino, si bien el establecimiento ya funcionaba desde el 25 de marzo anterior. 
Garnica insistió incansablemente por conseguir del Gobierno y de la Santa Sede el traslado de la sede episcopal a Medellín. Las razones aducidas por el obispo fueron: la ciudad de Antioquia se ubica en el extremo de la provincia, es difícil el paso por el río Cauca y su clima es muy cálido. 

En 1836 Juan de la Cruz Gómez Plata, segundo obispo de Antioquia, decidió darle al seminario el carácter de colegio-seminario que abrió el 4 de septiembre del mismo año y le dio el nombre de San Fernando. Tiempo después, Domingo Antonio Riaño, tercer obispo de Antioquia, le cambió el nombre al seminario por el del Sagrado Corazón de Jesús el 5 de enero de 1859 y le dio escudo. 

Entre tanto la villa de Medellín fue adquiriendo mayor importancia política y comercial, siendo declarada “ciudad” en 1813 y designada capital de la provincia en 1826, desplazando a la ciudad de Antioquia. Además, en 1856 la provincia pasó a llamarse Estado Federal de Antioquia, que más adelante tomó el nombre de estado soberano.
Erección Diócesis de Antioquia.

Varios años antes de la muerte de Riaño muchos sacerdotes de Medellín se dirigieron al papa Pío IX para pedirle el traslado de la sede de Antioquia a Medellín, alegando razones pastorales de ubicación, distancia y clima. Después del fallecimiento del obispo Riaño, los eclesiásticos volvieron a insistir ante la Santa Sede añadiendo a las razones anteriores y las siguientes: 

•    que la capital política del Estado era Medellín;
•    que de las ochenta parroquias correspondientes a la jurisdicción de Antioquia, catorce estaban cerca de ella y que solo contaban con 22.521 habitantes, mientras que las sesenta y seis restantes estaban cerca de Medellín y contaban con 260.804 personas.

El papa Pío IX, el 14 de febrero de 1868, teniendo en cuenta que la población de Medellín era casi el doble de la de Antioquia, que Medellín era la capital del Estado desde 1826 y que por su clima, su posición geográfica y su comercio aventajaba a Antioquia, decretó la extinción de la silla episcopal de Antioquia y la erección de la silla episcopal de Medellín, la que debía conservar el título de la sede suprimida, denominándose diócesis de Medellín-Antioquia. 

En esta fecha fue nombrado ejecutor del decreto de erección, (Apostolici ministerii de la Congregación Consistorial) el arzobispo de Santa Fe de Bogotá, Vicente Arbeláez, quien en cumplimiento del mandato del romano pontífice expidió el decreto ejecutorial el 1 de agosto de 1868. En ese decreto determinó que “el Templo de La Candelaria sirviera de catedral, mientras se edificaba un templo bastante cómodo y decente, el que elevaba desde antes de construirlo a la dignidad de catedral con todos los honores, derechos y privilegios consiguientes, dedicando ese mismo templo a la Inmaculada Concepción de la Virgen María“. 

Como primer obispo fue nombrado el antioqueño Valerio Antonio Jiménez, quien fue consagrado el 28 de junio de 1868 por el arzobispo Arbeláez e inauguró solemnemente la diócesis el 8 de diciembre de ese mismo año en la parroquia de la Candelaria. Trasladó el Capítulo de la Catedral de Santa Fe de Antioquia a Medellín, lo mismo que el seminario del Sagrado Corazón de Jesús. La población de la diócesis en ese entonces, según los censos oficiales era de unos 283.325 habitantes. Originalmente fue sufragánea de la arquidiócesis de Bogotá.

En la diócesis ejercían su ministerio ciento diecinueve sacerdotes y existían ochenta parroquias, de las cuales cuarenta y seis habían sido creadas durante la época colonial, ocho en el período de la Independencia, seis en los primeros años de la República y veinte fueron establecidas en los cuarenta años en que funcionó la sede en la ciudad de Antioquia por los tres obispos que la gobernaron. 

Solo existía la comunidad femenina de las monjas carmelitas de clausura. Jiménez procuró y logró la unión de un clero dividido por motivos políticos, en clérigos sometidos al gobierno y clérigos no sometidos. Eran unos treinta y tres los clérigos sometidos. Todos ellos abjuraron de su sometimiento y volvió a reinar la unidad en el clero.

Jiménez dio los primeros pasos para la edificación de un nuevo templo catedralicio y expidió el decreto del 8 de febrero de 1871 que ordenó la construcción de la catedral en la plaza de Bolívar (hoy Parque de Bolívar). Presidió el primer sínodo diocesano el 8 de diciembre de 1871, que organizó satisfactoriamente la diócesis jurídica y pastoralmente, y rigió hasta 1950 cuando se reunió en Medellín el segundo sínodo. Solicitó como obispo coadjutor con derecho a sucesión al rector del seminario y deán del capítulo al antioqueño José Joaquín Isaza. Aceptada la petición, él mismo lo consagró el 17 de febrero de 1870 en Medellín, y con permiso papal le delegó parte de sus facultades episcopales, pues por su edad, Jiménez no podía atender adecuadamente el extenso territorio de la diócesis. 

Restablecimiento de la Diócesis de Antioquia

El traslado de la sede episcopal a Medellín generó muchos problemas con la ciudad de Antioquia, que años atrás había perdido el título de capital política, y ahora perdía el de capital diocesana que tanto tiempo les había costado conseguir a sus ciudadanos y que con mucho esfuerzo la dotaron con lo necesario. Su catedral bajó a la categoría de iglesia parroquial, y fue un duro golpe. Los habitantes se opusieron a que trasladaran a Medellín aquellos tesoros religiosos, y pusieron en manos de la municipalidad las llaves de la catedral. 

Además, la propiedad de varios de los inmuebles de la curia fue arrebatada por la municipalidad, agravando las tensiones con Medellín. Por tal motivo, intervino el presidente del Estado, Pedro Justo Berrío, quien logró que ambas partes se reunieran y dialogaran. En el encuentro, Jiménez después de escuchar a los representantes de la ciudad de Antioquia, y de darles la razón, acordó interponer su influencia para conseguir la erección de la diócesis de Antioquia. 

Finalmente, para solucionar estos y otros problemas, y con el visto bueno del obispo Jiménez, fue restablecida la diócesis de Antioquia por bula Super oecumenica del papa Pío IX, del 29 de enero de 1873 y ejecutada el 25 de septiembre de 1873. La sede episcopal de Medellín comenzó a llamarse simplemente diócesis de Medellín.
El restablecimiento de la diócesis de Antioquia supuso la primera desmembración de la diócesis de Medellín. Se desprendieron las siguientes parroquias: Santa fe de Antioquia, Anzá, Buriticá, Cañasgordas, Frontino, Abriaquí, Giraldo, Ituango, Urrao, Belmira, Ebéjico, Liborina, Sabanalarga, San Jerónimo, Sacaojal y Sucre. En total fueron dieciocho municipios. 

Luego el obispo de Antioquia y el capítulo solicitaron que se les anexaran más parroquias y así lo determinó la Santa Sede el 16 de abril de 1875, cuando ya había muerto Isaza. Se anexaron: Nueva Caramanta, Valparaíso, Támesis, Jericó, Andes, Jardín, Bolívar, Concordia, SanPedro, Donmatías, Entrerríos, Santa Rosa de Osos, San Andrés, Yarumal, Campamento, Carolina, Angostura, Anorí, Zea, Zaragoza, Cáceres, Nechí, Amalfi, Remedios, Cancán y San Bartolomé, en total 26 municipios, quedando la diócesis de Antioquia con 44 municipios. De allí se desprendieron más tarde las diócesis de Santa Rosa de Osos, la de Jericó y la de Apartadó.
Diócesis de Medellín.

El 29 de marzo de 1873 el obispo Jiménez se retiró del gobierno diocesano por razones de edad y enfermedad, contando con el beneplácito papal, y automáticamente lo sucedió José Joaquín Isaza, quien se convirtió en el segundo obispo de Medellín. Isaza fue un sacerdote muy preparado, con estudios en Bogotá y había sido secretario del arzobispo Arbeláez. Fue el alma del primer Sínodo realizado entre el 8 al 23 de diciembre de 1871, y visitó casi toda la diócesis. Inició los primeros contactos orientados a buscar un arquitecto para el proyecto de la nueva catedral, finalmente el 18 de noviembre de 1874 fue contratado el arquitecto italiano Felipe Crosti para diseñar y construir el templo. El obispo Isaza falleció el 29 de diciembre de 1874 a los cincuenta y cuatro años, por lo cual Jiménez fue nombrado vicario capitular para que administrase la diócesis temporalmente mientras se nombraba un nuevo obispo. Jiménez estuvo a cargo de la diócesis entre el 31 de diciembre de 1874 al 14 de febrero de 1876, luego el presbítero antioqueño José Ignacio Montoya Palacio fue nombrado vicario capitular y como tal, administró la diócesis del 14 de febrero al 23 de julio de 1876. 

Mientras tanto, el 17 de abril de 1876, el papa Pío IX preconizó a Montoya como tercer obispo de Medellín. Fue consagrado el 23 de julio por Jiménez en el templo de la Candelaria, y tomó posesión de la sede ese mismo día. El primer periodo de su administración estuvo marcado por la persecución religiosa, pues coincidió con la guerra civil de 1876 a 1877 que tuvo un carácter político-religioso; desde su escondite administraba la diócesis. El 12 de abril de 1879 salió desterrado por ley de la República, viajó a Europa, siendo así el primer obispo de Medellín, que visitó al papa para informarle sobre la diócesis y sobre la situación política y religiosa de Colombia. A su regreso, reabrió y organizó el seminario en 1881, el cual estuvo cerrado desde 1877; para lo cual le anexó estudios “profanos” de literatura, matemáticas, derecho, contabilidad y medicina. Reinició los trabajos de la catedral, tramitó la venida de los Hermanos Cristianos y de las Monjas de la Presentación; visitó la diócesis y fue llamado el “padre de los pobres” pues fundó la sociedad San Vicente, la Casa de huérfanos, el asilo, la Beneficencia, y la escuela gratuita de San José. 

En octubre de 1883, el obispo Montoya decretó la suspensión definitiva de la construcción de la catedral, pues la obra resultaba de tal magnitud que sería muy complicado acabarla. Adicionalmente, los diseños de la catedral tenían serios problemas estructurales, es así que el arquitecto Crosti no resultó con las capacidades que la obra requería. Montoya murió en Medellín el 15 de julio de 1884. Solo ordenó a 15 sacerdotes. Nuevamente Valerio Antonio Jiménez fue elegido como vicario capitular.

El periodo de estos tres primeros obispos antioqueños estuvo marcado por guerras civiles, por el fin del Patronato Republicano y la separación de la Iglesia y del Estado, y por haberse celebrado en Rionegro la Constitución de 1863, anticatólica y anticlerical. Además, en este periodo sucedió la primera desmembración de la diócesis, con el restablecimiento en 1873 de la Diócesis de Antioquia, y con la anexión a la misma de otras parroquias en 1875. 

Posteriormente se presentó un periodo con tres obispos bogotanos. Fueron ellos: Bernardo Herrera Restrepo, después arzobispo de Bogotá y primado de Colombia; Joaquín Pardo Vergara y Manuel José Caicedo.

La Constitución de 1886 y el Concordato de 1887 trajeron una época de paz. Herrera Restrepo fue consagrado el 27 de diciembre de 1885, tomó posesión de su sede episcopal el 21 de enero del año siguiente. Transformó completamente el seminario mayor a partir del método sulpiciano que, con ligeros cambios, rigió hasta 1960 cuando se dictó un nuevo reglamento con una orientación distinta; en el campo de la educación concretó los deseos de Montoya y facilitó la llegada de los Hermanos Cristianos y las Hermanas de la Presentación; presenció la apertura del colegio de San Ignacio, de los jesuitas, el cual aún existe; visitó la diócesis; reinició la construcción de la catedral con un nuevo diseño y bajo la dirección del arquitecto francés Carlos Carré, recomendado por el señor L. Douillard, notable arquitecto francés. Ordenó en Medellín solo a doce sacerdotes. 

Luego, el 4 de junio de 1891, Herrera fue nombrado arzobispo de Bogotá y partió el 2 de septiembre. Quedó como administrador apostólico de la diócesis el presbítero Rafael María González. A principios de 1892, fue nombrado como nuevo obispo de Medellín Joaquín Pardo Vergara, su consagración episcopal se realizó en Bogotá por manos de Herrera el 24 de abril y el 6 de junio emprendió viaje para Antioquia y tomó posesión de su sede el 18 de junio del mismo año. 

Pardo Vergara continuó la construcción de la catedral, amplió el número de cátedras en el seminario, trajo a las Monjas de la Enseñanza, las cuales fundaron el colegio y convento de la Enseñanza, y a las del Buen Pastor para que atendieran la cárcel de mujeres; viajó dos veces a Roma, una fue para la visita Ad Limina en 1886, la primera de la que se tiene noticia, pues la de Montoya fue obligada por el destierro y en 1899 para el Concilio Plenario Latinoamericano. 

Le correspondió aplicar las determinaciones del Concilio, una de las cuales fue la creación de más provincias eclesiásticas en Colombia, pues hasta ese entonces, solo era arquidiócesis la de Santafé de Bogotá. Dio su concepto favorable para que fueran arquidiócesis Popayán y Cartagena en 1900, quedando Medellín como sufragánea de Santafé de Bogotá. 

Además, permitió la erección de la diócesis de Manizales, la cual fue establecida el 11 de abril de 1900 mediante el decreto Apostolicae Sedi de la Congregación Consistorial, bajo el papa León XIII, desmembrando el territorio de la diócesis de Medellín y de la de Popayán, quedando como sufragánea de esta última. Se desmembraron las parroquias de Manizales, Neira, Aranzazu, Pensilvania, Salamina, Filadelfia, Pácora, Aguadas y Arma Viejo; en total fueron nueve municipios con una población de 120.000 habitantes. Se tenía planeado originalmente entregar también a Sonsón y Abejorral, pero finalmente siguieron siendo de Medellín. Además, a la nueva sede episcopal le sumaron 19 pueblos de Cauca que tenían 10.000 habitantes y 12 del Tolima con 38.000 habitantes. 

Medellín sede metropolitana

Después de que las diócesis de Cartagena y Popayán fueran elevadas a la categoría de arquidiócesis, la provincia eclesiástica de Bogotá siguió quedando muy extensa, por lo cual el Gobierno Nacional presidido por el presidente José Manuel Marroquín, solicitó a la Santa Sede la conformación de una cuarta provincia en Colombia con sede en Medellín, por lo que el papa León XIII, mediante decreto Apostolici ministerii de la Congregación Consistorial del 24 de febrero de 1902, elevó la sede episcopal de Medellín (la cual apenas contaba treinta y cuatro años de ser diócesis) a sede arzobispal y metropolitana, quedando desligada de Bogotá como diócesis sufragánea, y a Medellín se le asignó como sufragáneas las diócesis de Antioquia (desligada de Bogotá) y Manizales (desligada de Popayán). Dicho decreto designa ejecutor del mismo a Antonio Vico, delegado apostólico de la Santa Sede en Colombia, quien dictó el decreto ejecutorio el 28 de agosto de 1902, en el que dispuso que la arquidiócesis de Medellín iniciaría el 29 de septiembre del mismo año. El obispo Joaquín Pardo Vergara fue designado como el primer arzobispo de Medellín, quien continuó al frente de la arquidiócesis hasta su fallecimiento el 14 de noviembre de 1904. Administró entonces la Arquidiócesis como vicario capitular, el pbro. Víctor Escobar Lalinde.
El 14 de diciembre de 1905 fue trasladado desde la arquidiócesis de Popayán a Medellín, el bogotano Manuel José Caicedo, quien llegó a la capital antioqueña el 12 de agosto de 1906. Caicedo fue el prelado que por más tiempo gobernó la sede episcopal de Medellín, pues estuvo hasta 1935, cuando se le nombró a su sucesor Tiberio de Jesús Salazar y Herrera, como administrador apostólico. 

Al arzobispo Caicedo, le correspondió la instalación de la Conferencia Episcopal en 1908, cuando comenzó como reunión provincial y asistió a las ocho primeras conferencias. Se opuso a la erección de la diócesis de Sonsón que desde 1907 empezó a solicitar diócesis, con sede en ese municipio. Adquirió en 1910 la casa que serviría de palacio o casa episcopal, la que se utilizó hasta la llegada de Botero Salazar. Realizó varias visitas pastorales a todas las parroquias de la jurisdicción. 
El 29 de enero de 1915, por medio de la bula “Universi Dominici Gregis” del papa Benedicto XV, estableció la diócesis de Jericó, desmembrada de la de Antioquia. Esta última volvió a perder territorio cuando el 5 de febrero de 1917 el papa erigió la diócesis de Santa Rosa de Osos por medio de la bula “Quod Catholicae”. Las nuevas diócesis quedaron como sufragáneas de Medellín.

A Caicedo, le correspondió poner en práctica el nuevo Código de Derecho Canónico (1917) y elaborar circulares al clero sobre la manera de aplicarlo. También le tocó terminar la obra negra de la Catedral de Villanueva y hacer su respectiva decoración, para lo cual, contrató al arquitecto italiano Giovanni Buscaglione, hermano salesiano, quien diseñó el baldaquino, los altares, el púlpito, el coro y demás obras ornamentales del templo. También se le encargó el diseño y construcción de la nueva sede del seminario mayor, inaugurado en 1928 (hoy funciona allí el centro comercial Villanueva y la curia en el tercer piso). 

Permitió la entrada a algunas comunidades religiosas como las de los Salesianos y Salesianas, dándoles a los primeros desde 1925 la parroquia del Sufragio, contra el parecer del Capítulo de la Catedral. Creó la Vicaría General para atender a los religiosos. En 1928, cuando solamente existían en la arquidiócesis 15 comunidades religiosas masculinas, admitió la presencia de agustinos recoletos, carmelitas, franciscanos, jesuitas, claretianos y a los Hermanos Cristianos. Femeninas solamente existían las Adoratrices, las Hermanas de la Presentación, las de los Pobres, las Salesianas, las del Buen Pastor y las Religiosas del Sagrado Corazón. Existía también desde 1901, las Siervas del Santísimo de fundación arquidiocesana. 
El 12 de agosto de 1931, fue inaugurada oficialmente la nueva catedral como templo catedralicio en una solemne ceremonia presidida por el arzobispo Caicedo. Además, el Templo de La Candelaria, que durante 63 años mantuvo la catedralidad volvió al culto parroquial.

En 1932 se designó arzobispo coadjutor al antioqueño Tiberio de Jesús Salazar y Herrera, quien se desempeñaba como obispo de Manizales. Más adelante, debido a la vejez y enfermedad de Caicedo, fue nombrado en 1934 administrador apostólico “ad nutum” y en 1935, administrador apostólico con todos los poderes. El 22 de junio de 1937, comenzó a ser arzobispo de Medellín al morir Caicedo.

El 1 de febrero de 1938, Salazar y Herrera fundó el periódico oficial de la arquidiócesis con el nombre de “Boletín Arquidiocesano”, el cual se publicó hasta 1963. Pensó en independizar el seminario menor para que funcionara en distinto edificio del mayor, para lo cual consiguió la finca Betania, ubicada en el sector llamado el Cuchillón, pero no logró dar el decreto (actualmente se encuentra allí el Batallón Bombona). En 1936, fundó dos instituciones educativas, la Universidad Católica Bolivariana y la Normal de Señoritas. Realizó una visita ad limina. En 1935 organizó y presidió el Congreso Eucarístico Nacional en Medellín, y como recuerdo de este evento se dispuso la adoración perpetua del Santísimo Sacramento en el templo de San Juan de Dios. Aprobó a las Siervas del Santísimo como comunidad religiosa. El 4 de marzo de 1942 Salazar y Herrera murió en Medellín y fue sepultado en la Catedral metropolitana. Fue llamado el arzobispo de la educación. Administró entonces la arquidiócesis como vicario capitular, el presbítero José Joaquín Ramírez Urrea.

El santandereano Joaquín García Benítez, eudista, fue nombrado como arzobispo de Medellín el 8 de mayo de 1942, y tomó posesión de la Sede Metropolitana el 28 de agosto de ese mismo año. Obtuvo para la catedral el título de basílica menor. Ordenó la ampliación de dos años en los estudios del seminario mayor; decretó la creación del seminario menor para funcionar en una edificación diferente de la del mayor y vigiló la construcción del edificio correspondiente. Reformó los estatutos del seminario y creó el “Seminario para vocaciones tardías San Pedro”. Construyó un nuevo edificio para la Curia, adyacente al palacio arzobispal que sirvió de residencia al obispo auxiliar, Buenaventura Jáuregui. 

Reunió el Segundo Sínodo Diocesano que introdujo cambios fundamentales, como la imposición del sistema personal de diezmos, en lugar del sistema real. Por ello fue demandado ante la Santa Sede, que aprobó lo determinado en el Sínodo y desde entonces ha sido fundamental para el sostenimiento económico de la arquidiócesis. 
Durante su arzobispado se implantaron por primera vez las prestaciones sociales para los sacerdotes, fijando un porcentaje de los estipendios parroquiales. Joaquín García Benítez admitió cerca de quince comunidades religiosas y patrocinó la creación de las Monjas de la Anunciación. Creó en 1945 la Organización Católica Social Arquidiocesana —OCSA—, que orientó todo el movimiento sindical con base en la doctrina pontificia. Obtuvo para la Universidad Católica Bolivariana el título de Pontificia, y para la parroquia de la Candelaria, la coronación Canónica del cuadro de Nuestra Señora de la Candelaria. En julio de 1957, adquirió la finca la Polka en el sector llamado Loreto en las afueras de la ciudad de Medellín, para construir la nueva sede del seminario mayor. Además, estuvo de acuerdo con la creación de la diócesis de Sonsón, la cual fue establecida el 18 de marzo de 1957, mediante la bula “In Apostolici Muneris” del papa Pío XII. 

Se separaron entonces todas las parroquias del Oriente antioqueño, que son: Sonsón, Abejorral, Alejandría, Aquitania, Argelia, Cocorná, Concepción, El Carmen de Viboral, El Jordán, El Peñol, El Retiro, El Santuario, Granada, Guarne, Guatapé, La Ceja, La Unión, Marinilla, Nariño, Pantanillo, Puerto Nare, Puerto Triunfo, Rionegro, San Carlos, San Francisco, San Luis, San Rafael y San Vicente. En total veintenueve parroquias que eran casi todas municipios o corregimientos. La extensión desmembrada fue grande, pues abarcaba 7500 kilómetros cuadrados, con unos 325.000 habitantes. Quedaron en la nueva diócesis sesenta y nueve sacerdotes. 

La Arquidiócesis después del Concilio Vaticano II

El 2 de febrero de 1958, el caldense Tulio Botero Salazar tomó posesión como nuevo arzobispo de Medellín, para suceder a García, quien había presentado renuncia. Desde su llegada empezó a efectuar cambios, actualizó y modernizó la curia acentuando su carácter pastoral, estableció el escudo de armas de la arquidiócesis. Realizó la llamada “Gran Misión” en todo el arzobispado que movió a todos los fieles y sacerdotes y como resultado impuso la llamada Pastoral de Conjunto, metodología de actividades apostólicas coordinadas, que predicaba el clérigo y sociólogo francés Fernando Boulard, a quién invitó para dar conferencias al clero. De allí surgió el CEPAM (Secretariado de Pastoral), el cual organizó toda la acción pastoral de los sacerdotes, de los religiosos y de los laicos. 

Con ocasión del Concilio Vaticano II (1962-1965) fue uno de los padres conciliares que asistió a todas las sesiones y luego allanó el camino en la arquidiócesis para poner en práctica las reformas litúrgicas aprobadas en el concilio. También, participó en la Conferencia Episcopal de Río de Janeiro en 1955, cuando nació el Consejo Episcopal Latinoamericano —CELAM— y en 1968 fue el anfitrión de la Segunda Conferencia General del Episcopado Latinoamericano. Poco antes de su retiro, participó en la tercera Conferencia en Puebla. A partir del Concilio Vaticano II, donde la Iglesia subraya la importancia de su labor social, Botero transforma la antigua OCSA en el Secretariado de la Pastoral Social Medellín. 

Ordenó la construcción del nuevo edificio para el seminario mayor en Loreto, el cual fue edificado entre 1960 y 1962. Realizó en 1976 el tercer Sínodo Diocesano que sintetiza y recoge toda su obra de cambios, y que dotó de una nueva estructura pastoral a la arquidiócesis. Impulsó la facultad de teología en la Universidad Pontificia Bolivariana y permitió que los seminaristas cursaran en la universidad los estudios. Se preocupó por incrementar el viaje a Europa de sacerdotes de la arquidiócesis para adelantar especializaciones en las ciencias eclesiásticas. 

Aprobó la fundación de la “Casa Pablo VI”, para alumnos que necesitaban trabajar y el “Seminario de Bachilleres” que duró cuarenta años. Tuvo como obispos auxiliares a Miguel Antonio Medina Medina y luego a Octavio Betancourt Arango, y hacia el final le fue nombrado como arzobispo coadjutor con derecho a sucesión el entonces obispo auxiliar de Bogotá, el tolimense Alfonso López Trujillo. Botero creó 124 parroquias, siendo el prelado que ha creado el mayor número de parroquias en la arquidiócesis. Ordenó 158 sacerdotes personalmente y otros obispos ordenaron cuarenta y cinco es decir que en su administración se ordenaron doscientos tres sacerdotes.

El 27 de octubre de 1962 cedió una porción de su territorio para la erección de la diócesis de Barrancabermeja mediante la bula Divina Christi verba del papa Juan XXIII. 

En 1979, después de 21 años de estar al frente del gobierno pastoral, se le aceptó la renuncia por edad y murió en 1981. Su episcopado se caracterizó por las innovaciones de todo orden que introdujo, siguiendo las orientaciones conciliares, cambios e innovaciones muchos de los cuales aún subsisten, al igual que algunas de las instituciones que creó, como: el seguro social eclesiástico, el Instituto Corporativo de Acción Pastoral —ICAP—, el Fondo Común Sacerdotal, el Consejo Presbiteral. 
Alfonso López Trujillo tomó posesión de la sede el 2 de junio de 1979; en general, continuó la obra de Botero Salazar; logró restablecer muchas cosas que se habían quebrantado, como la disciplina del seminario. Procuró elevar el rendimiento académico de los seminaristas con la creación de la Facultad Eclesiástica de Filosofía. Fundó la Casa de la Arquidiócesis de Medellín en Roma, y fundó el Seminario Juan Pablo II para profesionales. El 2 de febrero de 1983 fue proclamado cardenal por el papa Juan Pablo II. Hizo dos visitas ad límina y publicó los resúmenes de los informes quinquenales de 1984 y de 1989, en los que describe la organización y estado de la arquidiócesis.

El 5 de julio de 1986 la arquidiócesis de Medellín recibió por primera vez en su historia una visita pontificia: el papa Juan Pablo II llegó al Aeropuerto Olaya Herrera de Medellín, y tuvo el siguiente itinerario: 

1.    En el aeropuerto: misa y ordenaciones sacerdotales. Dio su homilía “Fidelidad a la vocación sacerdotal”, frente a ochocientas mil personas.
2.    En el Estadio Atanasio Girardot: encuentro con los habitantes de los barrios populares y actos culturales.
3.    En la Catedral Basílica Metropolitana de Medellín: encuentro con las religiosas y miembros de Institutos Seculares Femeninos.
4.    En el Seminario Mayor de Medellín: encuentro con los intelectuales y el mundo universitario.
Luego, el papa se hospedó en el seminario mayor, madrugó a meditar y a conversar con los seminaristas y después partió temprano hacia Armero y Bucaramanga, para continuar con su viaje por el país. 

El 18 de junio de 1988 el papa Juan Pablo II erigió las diócesis de Caldas (mediante la bula Omnium Ecclesiarum) y la de Girardota (mediante la bula Qui peculiari), las cuales representaban las dos partes más rurales o semirrurales de la Arquidiócesis, por los dos extremos, el Norte y el Sur.

Para la diócesis de Girardota, se separaron de la arquidiócesis, las parroquias: Girardota, Barbosa, Yolombó, Maceo, Caracolí, Cisneros, San Roque y Santo Domingo, en total nueve municipios. El total de habitantes era de 150.000, repartidos en veinte parroquias de la Arquidiócesis, dos de Sonsón Rionegro y una de Barrancabermeja. Tiene un total de 2.424 kilómetros cuadrados. 

La diócesis de Caldas quedó integrada por los siguientes municipios, segregados del territorio de la arquidiócesis: Caldas, Amagá, Angelópolis, Armenia, Fredonia, Heliconia, Montebello, Santa Bárbara, Titiribí, Venecia y la parroquia del sector llamado la Tablaza del municipio de La Estrella. En total diez municipios. Eran veinte parroquias habitadas por 167.204 habitantes y una extensión de 1245 kilómetros cuadrados. 

Al cardenal López Trujillo, le correspondió aplicar el nuevo Código de Derecho Canónico (vigente de 1983), continuó la obra de transformar el antiguo edificio del Seminario en centro comercial. Consideró la idea de construir o al menos adecuar un nuevo edificio para la curia, pero desistió por razón de costos. Determinó entonces que la curia funcionara, después de haber estado diseminada por dos años en varios locales, en el tercer piso del Centro Comercial Villanueva que era el antiguo local del seminario mayor. Creó setenta y ocho parroquias, aprobó la fundación del seminario “Redemptoris Mater“ y admitió varias comunidades religiosas. 

López Trujillo, emprendió la realización de un cuarto Sínodo, con base en la nueva Evangelización pero fue suspendido por su nombramiento, en 1990 como Presidente del Pontificio Consejo para la Familia, gobernó el arzobispado hasta el 5 de enero de 1991. Carlos Prada Sanmiguel, obispo auxiliar de Medellín, fue nombrado como Administrador Diocesano. En 1991 comienza a funcionar en la ciudad de Bucaramanga (departamento de Santander), la primera sede de la Universidad Pontificia Bolivariana fuera del territorio de la arquidiócesis, la cual comenzó a gestarse desde 1988. 

El 7 de noviembre de 1991, fue nombrado como nuevo arzobispo de Medellín, el santandereano Héctor Rueda Hernández, quien se desempeñaba como arzobispo de Bucaramanga. Durante su gobierno unió en 1995 las dos casas de formación sacerdotal, la de Pablo VI y la de Juan Pablo II en una sola, y convirtió la casa Pablo VI en lugar de formación para el diaconado permanente, inicialmente de modo experimental. Simplificó las estructuras eclesiásticas que existían, reduciendo el número de vicarias territoriales y sectoriales. El 25 de mayo de 1995, en la ciudad de Montería (departamento de CórdobaI), se abrió la segunda sede la UPB. Más tarde, el 30 de noviembre del mismo año, durante la ceremonia de inauguración del Metro de Medellín, Rueda bendijo el nuevo sistema de transporte del área metropolitana de Medellín. Creó diecinueve parroquias, ordenó a ciento dos sacerdotes para la arquidiócesis, e incardinó diecisiete sacerdotes extradiocesanos. 

El 13 de febrero de 1997, el papa aceptó la renuncia de Rueda al gobierno pastoral, por límite de edad; a su vez nombró al caldense Alberto Giraldo Jaramillo (Sulpiciano) como nuevo arzobispo de Medellín, quien se desempeñaba como obispo de Cúcuta, y tomó posesión de la sede el 19 de marzo del mismo año. Al principio de su gobierno, Giraldo tuvo que alternar su ministerio arzobispal con las funciones de presidente de la Conferencia Episcopal de Colombia, la cual presidio hasta el 2002. Igualmente, durante su gobierno se creó la Casa San Alberto Hurtado y sus programas de rehabilitación. Estableció el Centro de Espiritualidad Sacerdotal “Santo Cura de Ars”, la casa de formación San José con énfasis en la Misión Ad Gentes. Creó la “Fundación Arquidiocesana Banco de Alimentos” pionera en Colombia, con el objetivo de recolectar los excedentes de la producción alimentaria y redistribuirla a los pobres y como un puente entre la carencia y la abundancia. Estableció oficialmente, de modo definitivo, el diaconado permanente en la arquidiócesis. Convocó también el “IV Sínodo Arquidiocesano” con el objetivo de renovar la iglesia de Medellín, su misión pastoral y evangelizadora. Inició la Misión Continental. Ordenó 318 presbíteros para la arquidiócesis de Medellín y cincuenta para distintas comunidades religiosas. Creó sesenta y una parroquias y once cuasiparroquias. 

El 11 de diciembre de 2002 la arquidiócesis de Medellín fue condecorada por el Gobierno de Colombia con la Orden de Boyacá en el grado de Cruz de Plata, en reconocimiento a su labor educativa y social. 

El 16 de febrero de 2010, el papa Benedicto XVI aceptó la renuncia de monseñor Giraldo por límite de edad, después de estar trece años al frente de la arquidiócesis; a su vez el Santo Padre nombró como nuevo arzobispo de Medellín al antioqueño Ricardo Tobón Restrepo, originario del clero de Santa Rosa de Osos y quien se desempeñaba como obispo de la Diócesis de Sonsón-Rionegro. Monseñor Giraldo quedó en calidad de administrador apostólico hasta la posesión de Tobón, la cual fue el 8 de mayo de 2010. Después de 68 años un antioqueño vuelve a gobernar la sede episcopal de Medellín.

El 7 de octubre de 2016 la Congregación para el Culto Divino y la Disciplina de los Sacramentos confirmó a Nuestra Señora de Candelaria como patrona principal de la arquidiócesis. 

El 5 de julio de 2017 la CIII Asamblea Plenaria del Episcopado Colombiano, designó a monseñor Tobón Restrepo como vicepresidente de la Conferencia Episcopal de Colombia (CEC), para el periodo 2017-2020. 

El 9 de septiembre de 2017, por segunda vez la arquidiócesis de Medellín recibió una visita pontificia: el papa Francisco llegó a Medellín y tuvo el siguiente itinerario:

•    En el Aeropuerto Olaya Herrera: misa, dio su homilía ”La vida cristiana como discipulado”, frente a más de un millón de personas.
•    En el Seminario Mayor de Medellín: pausa, almuerzo privado y breve encuentro con los seminaristas y formadores.
•    En el Hogar San José: encuentro con cerca de trescientos niños en situaciones desfavorables.
•    En el Centro de Eventos La Macarena: encuentro con sacerdotes, religiosos/as, consagrados/as, seminaristas y sus familias de procedencia. También estuvo presente las reliquias de la madre Laura, la primera santa colombiana.
Luego, el papa partió hacia Bogotá para continuar con su viaje por el país.

La Alcaldía de Medellín por medio del decreto núm. 0979 del 6 de diciembre de 2018, le confiere a la arquidiócesis, la Medalla Alcaldía de Medellín, categoría oro, en reconocimiento por sus ciento cincuenta años de trayectoria y por su gran labor educativa y social.