La Diócesis de Antioquia fue creada por Decreto del Papa Pío VII, el 31 de agosto de 1804. Su territorio fue segregado de la Diócesis de Popayán y en extensión más pequeña de la Diócesis de Santa Fe de Bogotá y de Cartagena.

Con la creación del Obispado de Medellín el 4 de febrero de 1868, fue suprimida la Diócesis de Antioquia, pero reestablecida cuatro años más tarde por Bula del Papa Pío IX, del 29 de enero de 1872 y ejecutada el 25 de septiembre de 1873.

El 18 de junio de 1988, le fue segregado el territorio del Urabá antioqueño, para la creación de la Diócesis de Apartadó. En esa misma fecha, por Bula Spiritale Sane de Juan Pablo II, fue elevado al rango de Arquidiócesis de Santa Fe de Antioquia.

Monseñor Eladio Acosta Arteaga tomó posesión de la Jurisdicción el 14 de abril de 1970 y al ser elevada al rango de Arquidiócesis también el obispo fue distinguido con la dignidad de Metropolitano. Monseñor Acosta terminó su ejercicio pastoral el 10 de octubre de 1992. Lo sucedió Mons. Ignacio Gómez Aristizábal nombrado arzobispo el 10 de octubre de 1992. El 12 de enero de 2007 Mons. Orlando Antonio Corrales García es nombrado Arzobispo de Santa Fe de Antioquia, por el papa Benedicto XVI y toma posesión de la Arquidiócesis el sábado 3 de marzo de 2007. El 3 de mayo de 2022 el Papa Francisco acepta su renuncia después de haber cumplido los 75 años. El 25 de enero de 2023, el papa Francisco nombra a Mons. Hugo Alberto Torres Marín como arzobispo de Santa Fe de Antioquia. ​ Tomó posesión canónica el 23 de marzo del mismo año, durante una ceremonia en la Catedral Metropolitana.