A la llegada de los Españoles el territorio de la Diócesis de Líbano-Honda estaba habitado por tribus como los panches, hondamas, marquetones, gualíes y herves.

Durante la época de la colonia la región tuvo su auge siendo ejes de desarrollo Mariquita y Honda. Mariquita, particularmente, por las minas de oro, plata y sal. Honda, como puerto final en la navegación por el río Magdalena en el camino hacia Santafé de Bogotá.