Las primeras incursiones evangelizadoras en Tierradentro comenzaron en 1613 de la mano de los misioneros Jesuitas, quienes más tarde en 1629 establecen una residencia en la que permanecen hasta 1647. Luego en 1657, estuvieron también misionando en la región los Padres Franciscanos los cuales estuvieron cerca de 16 años. Desde entonces la Arquidiócesis de Popayán comenzó a enviar un párroco a la parroquia de Calderas en Tierradentro y durante dos siglos fueron los sacerdotes diocesanos quienes continuaron la evangelización.

En 1903, Tierradentro fue establecido como “Misión” en la Arquidiócesis de Popayán, por acuerdo entre el Estado colombiano y la Santa Sede. El 16 de julio de 1905 fue confiada a la Congregación de la Misión (Padres vicentinos), por el arzobispo de Popayán, según convenio firmado entre el arzobispo Manuel José Caicedo y el Provincial Padre Juan Floro Bret.

El 13 de mayo de 1921, por solicitud del provincial de los vicentinos y con el consentimiento del arzobispo de Popayán, la Santa Sede estableció a Tierradentro en Prefectura Apostólica dejando el Jus commissionis en la Comunidad de los entonces padres vicentinos.

El 9 de noviembre de 1923 fue nombrado como prefecto Mons. Emilio Larquère, C.M. hasta entonces Prefecto Apostólico de Arauca. Tomó posesión el 28 de febrero de 1924 y después de una loable labor apostólica, falleció el 3 de julio de 1948 en Belalcázar. Quedó rigiendo los destinos de la prefectura el proprefecto David González, Sacerdote de la Congregación de la Misión.

El 27 de octubre de 1950, fue nombrado prefecto Mons. Enrique Vallejo. C.M. quien se desempeñaba como Rector del Seminario Mayor de Tunja. Se posesionó el 7 de diciembre del mismo año. En 1977 al cumplir los 75 años dimitió de acuerdo con el Derecho canónico. Falleció el 22 de noviembre de 1984, en Cali.

El 21 de julio de 1977, fue nombrado prefecto apostólico Mons. Germán García Isaza. C.M., quien estaba como misionero párroco en Willa, parroquia de la prefectura. Se posesionó el 10 de septiembre de 1977. Fue trasladado y preconizado por la Santa Sede como obispo de Caldas (Antioquia), el 8 de junio de 1988. Como administrador de la Prefectura quedó encargado el P. Juan Evangelista Murcia, en calidad de proprefecto, quien se desempeñaba como párroco de una de las parroquias de la prefectura, llamada Vitoncó.

El 7 de abril de 1989 fue nombrado prefecto apostólico Mons. Jorge García Isaza. C.M. quien se desempeñaba como rector del Seminario Menor Indígena. Se posesionó el 28 de mayo del mismo año.

El 6 de junio de 1994, un sismo con epicentro un lugar central del territorio, produjo una avalancha de los ríos que destruyeron un 60% de la infraestructura de la Iglesia. Murieron 1150 personas. Este suceso fue determinante en cambios de toda índole en Tierradentro.

El 17 de febrero de 2000, el papa Juan Pablo II elevaba la Prefectura a Vicariato apostólico, por medio de la bula Sollicitam curam. En la misma fecha, Mons. García Isaza fue nombrado obispo titular de Budua y vicario apostólico de Tierradentro. Recibió la ordenación episcopal el 26 de marzo del mismo año, en la catedral de Belalcázar.

En mayo de 2002 Mons. García Isaza se vio obligado a salir temporalmente del territorio del vicariato, por los atentados que contra su vida decretó la guerrilla de las FARC. Regresó después de mes y medio, pero en 2003 presentó al papa su carta de renuncia, agregando además de la razón de la edad canónica, el problema de los obstáculos que la subversión ponía a su labor pastoral, ya que sus continuos reclamos como pastor lo convirtieron en objetivo de las retaliaciones de los alzados en armas, con perjuicio de los fieles.

El 26 de enero de 2004, fue nombrado Mons. Edgar Hernando Tirado Mazo, de los Misioneros javerianos de Yarumal, como obispo titular de Zaba y vicario apostólico de Tierradentro.

El 5 de junio del 2015, Óscar Augusto Múnera Ochoa, sacerdote del clero de Santa Rosa de Osos, fue designado Vicario Apostólico de Tierradentro en reemplazo de monseñor Edgar Hernando Tirado Mazo, M.X.Y. quien dejó el cargo esa misma fecha por haber alcanzado la edad límite.